【科普】 | 高压氧辅助治疗双膦酸盐相关性颌骨坏死

【科普】 | 高压氧辅助治疗双膦酸盐相关性颌骨坏死

　　科普 | 高压氧辅助治疗双膦酸盐相关性颌骨坏死

　　双膦酸盐相关性颌骨坏死，其临床表现为死骨暴露、流脓、软组织肿胀及疼痛等，多发生在药物应用几个月之后。治疗方法分为保守治疗和手术治疗，保守治疗包括立即停用双膦酸盐类药物或改用其他药物、局部抗菌药物冲洗、全身抗生素用药等,均以控制局部炎症及感染为目标。而手术治疗则包括局部清创、死骨摘除甚至方块截骨术等。

　　这是一篇随机对照实验，探讨高压氧作为手术和抗生素辅助治疗的有效性，通过长达2年的随访，研究结论:颌骨骨坏死是多因素的，没有单一的治疗方式可能逆转它;然而，它是可以治疗的，即使是严重症状也可以通过强化多模式治疗来改善。在临床上，高压氧是颌骨骨坏死治疗的有用辅助方法，尤其是对于更严重的病例。

　　参考文献:Freiberger Jy,Padilla-Burgos R, McGraw T, et al. What isthe role of hyperbaric oxygen in themanagement of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: arandomized controlled trial ofhyperbaric oxygen as an adjunct tosurgery and antibiotics. J OralMaxillofac Surg. 2012 Jul;70(7):1573-

　　人员信息

　　纳入标准:服用1种双磷酸盐类药物的病史;颌骨区域存在暴露的骨头，经过6周的适当评估和牙科护理后没有愈合的证据;没有受影响区域的放射史或肿瘤受累史，

　　排除标准:不同意;有人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂治疗史;有颌骨放射史、颌骨或口咽转移性或复发性恶性疾病史;预期寿命短于12个月;持续吸烟，怀孕，或因其他原因没有资格获得高压氧。

　　相关治疗

　　高压氧治疗:2.0ATA，治疗2小时，每天2次，共40次高压氧治疗。标准口腔护理治疗:消毒剂冲洗手术和抗生素。手术清创由转诊的口腔面部外科医生自行决定，并针对任何局部感染迹象开抗生素。

　　治疗效果

　　25名接受高压氧治疗的患者中有17名(68%)有所改善，而21名对照组中有8名患者有所改善。

　　接受高压氧治疗的患者平均改善时间为39.7周，而接受高压氧治疗的患者平均改善时间为67.9周。

　　25名接受高压氧治疗的患者中只有14名(52%)牙龈完全愈合，而21名对照组中有7名牙龈完全愈合。

　　接受高压氧治疗的患者的愈合时间为59周，对照组为70周。

　　治疗效果

　　接受高压氧治疗的受试者的疼痛减轻得更快。

　　6个月时，对照组身体健康和感知健康的生活质量评分下降，但高压氧组没有下降。

　　相关知识

　　发病因素及致病机理

　　目前双膦酸盐相关性颌骨坏死的确切发病机制尚未得到定论,但较一致的认识是长期服用双膦酸盐类药物为主要致病因素。如前所述,双膦酸盐类药物因其优秀的抗骨吸收作用而被广泛应用于肿瘤骨转移、多发性骨髓瘤、骨代谢性疾病等的治疗。它的机制在于抑制破骨细胞的增殖分化并促进其凋亡,间接抑制成骨细胞活动,从而达到抑制机体正常“骨吸收-形成”功能以起效。根据其化学结构的不同,双膦酸盐类药物可分为不含氮双膦酸盐与含氮双膦酸盐两类。含氮双膦酸盐较不含氮双膦酸盐具有更强的骨吸收抑制作用;其进入人体后将集聚在骨组织,抑制成骨细胞及破骨细胞的正常活动,从而导致骨坏死的发生。同时,双膦酸盐类药物还具有抗血管生成作用破坏血管生成能力,导致局部骨组织缺血坏死,促进病变的发展。除此之外,该药物亦具有一定的口腔软组织毒性,例如抑制口腔黏膜上皮细胞的形成和分化,降低其自我修复能力,增加死骨暴露及感染的风险。目前双膦酸盐相关性颌骨坏死骨坏死与感染发生的先后顺序尚无明确定论,但是其共同作用将扩大病变的程度以及范围,对于治疗及预后都将提高难度。

　　虽然长期服用双膦酸盐类药物将导致颌骨骨坏死,但是某些促进因素如使用类固醇药物、年龄因素、全身系统疾病、遗传因素、局部创伤和特殊解剖结构等都会在病灶形成和发展中起到重要作用。2012年Saad等研究发现,使用类固醇药物将会提升发生双膦酸盐相关性颌骨坏死的风险;类固醇是广泛分布于生物界的一大类环戊稠全氢化菲衍生物的总称,又称类甾体、甾族化合物,可用于治疗自身免疫性疾病;但其副作用为破坏人体免疫系统,减少免疫细胞并抑制其功能,降低人体创伤愈合能力,延长愈合所需时间。因此,同时使用类固醇药物将提高口腔的细菌易感性并且提升双膦酸盐相关性颌骨坏死风险。2012年

　　Yamazaki等研究人员发现在超过65岁的患者人群中,双膦酸盐相关性颌骨坏死的发生率大大增加,2013年Lee等进行流行病学调查时发现75-79岁为高发年龄段,这些研究提示了双膦酸盐相关性颌骨坏死的发生风险与年龄之间存在着正相关的关系,而确切结论有待进一步的研究。2015年Peer 等发现,双膦酸盐相关性颌骨坏死在糖尿病患者中发生的概率更高,这是由于血管内皮细胞功能下降导致微血管缺血引起骨质量下降糖尿病同样可以导致破骨及成骨细胞的凋亡,提示了在诊断与预估风险时应将全身系统疾病考虑在内。遗传因素同样也是一个双膦酸盐相关性颌骨坏死相关因素,研究证实|型胶原蛋白、肿瘤坏死因子、基质金属蛋白酶2、骨保护素以及骨桥素皆与双膦酸盐相关性颌骨坏死的发生有一定关系,意味着该病亦具有一定的遗传易感性,具体机制有待进一步研究。最后,局部创伤因素作为一个密切相关的促进因素,在双膦酸盐相关性颌骨坏死的发生发展中扮演着重要的角色。据统计,约70% 双膦酸盐相关性颌骨坏死的发生始于拔牙术后,提示口内的创伤性操作极易导致骨坏死的发生。因上下颌骨是人体唯一与口腔环境紧密连接的骨骼理论上口腔内所有涉及上下颌骨的创伤性操作都将增大双膦酸盐相关性颌骨坏死发生的风险,例如牙槽突手术、根管治疗、牙移植术、颌骨肿瘤手术等。另外,某些解剖结构例如上颌隆突、下颌隆突、下颌舌骨嵴等因其表面覆盖着薄层黏膜并且骨质隆起,相较其他组织更加容易发生双膦酸盐相关性颌骨坏死。

　　双膦酸盐相关性颌骨坏死的分期

　　0期:患者没有骨坏死的临床症状，但存在不明确的临床症状或影像学表现。

　　I期:有骨暴露或骨坏死存在但无感染。

　　II期:骨暴露或骨坏死的区域有感染症状，如疼痛、红肿，还可能有脓性分泌物溢出。

　　III期:骨暴露或骨坏死伴感染，有疼痛，以及伴有以下一种或几种症状，病理性骨折、口外瘘道、骨质溶解扩展到下颌骨下缘或上颌窦底。

　　诊断及治疗

　　由于双膦酸盐相关性颌骨坏死早期的临床表现并不具有特异性,且影像学特点亦无明显改变,目前临床医师均以经验为主导包括结合患者的用药史、临床表现及影像学改变来综合判断是否发生双膦酸盐相关性颌骨坏死。为了在早期诊断中与放射性骨坏死、颌骨骨髓炎或其他类型的颌骨坏死疾病相鉴别,美国口腔颌面外科医师协会制定了双膦酸盐相关性颌骨坏死的诊断标准:①正在或曾经接受双膦酸盐类药物治疗;②颌面部有暴露的死骨至少8周未愈合;③无颌骨放疗史。

　　双膦酸盐相关性颌骨坏死的治疗方法分为保守治疗和手术治疗,目前国内外均倾向于保守治疗为主。因手术治疗有其严格的适应证,盲目采取手术可能导致术后进-步加重双膦酸盐相关性颌骨坏死的发展保守治疗包括立即停用双膦酸盐类药物或改用其他药物、局部抗菌药物冲洗全身抗生素用药等,均以控制局部炎症及感染为目标。而手术治疗则包括局部清创死骨摘除甚至方块截骨术等。据美国口腔颌面外科医师协会制定的分期不同,对于双膦酸盐相关性颌骨坏死患者,临床医生也应根据实际情况,针对性地采取不同的处理方法,具体如下:①危险期,无需任何治疗,对患者行双膦酸盐相关性颌骨坏死疾病宣教及风险告知,同时保持良好口腔卫生情况20期,无典型症状但是出现非特异性表现(如牙痛、感觉迟钝等)的患者采取保守治疗,如疼痛控制、局部对症治疗,同时密切随访;③ㄧ期,局部及全身广谱抗生素应用避免手术创伤性治疗,重新评估是否有继续使用双膦酸盐药物的需要,必要时停止用药;4I期,立即停药,局部抗菌药物冲洗全身抗生素应用,控制疼痛,去除部分死骨片以减少对软组织的刺激;⑤川期,立即停药抗生素应用控制感染,行外科清创术或切除术,拔除病灶中的牙齿,主张即刻软组织瓣转移覆盖创面,但实际上应根据患者全身情况来决定。

　　此外,药物治疗亦对双膦酸盐相关性颌骨坏死起到了良好的效果。Blick等学者研究报道了人工合成的人PTH1-34(商品名:特立帕特)作为一种骨形成促进剂可以刺激成骨和破骨细胞的功能,提升骨密度防止骨折的发生。这种骨组织重建的刺激效果对于服用了双膦酸盐类药物所导致的骨吸收抑制同样具有显著疗效。2010年Cheung等采用了特立帕特治疗双膦酸盐相关性颌骨坏死患者8周后,发现骨坏死区域完全愈合,证明了它对于双膦酸盐相关性颌骨坏死的治疗作用。Vitamin D具有改善牙龈炎症,修复受损牙龈组织的功能,在双膦酸盐相关性颌骨坏死的组织修复中亦可发挥效用。另外,高压氧、富含血小板血浆、臭氧疗法同样具有一定的疗效

　　预防

　　双膦酸盐相关性颌骨坏死的预防主要包括用药前预防、用药过程中预防。由于不同患者双膦酸盐相关性颌骨坏死的易感性存在差异,应仔细分析病史,包括用药时间、途径、原发病种类、全身系统情况等。对于高危人群应尽早采取预防措施,防止双膦酸盐相关性颌骨坏死的发生。2011年Barasch等指出静脉注射双膦酸盐类药物比口服具有更高的风险;恶性肿瘤用药患者相较骨质疏松患者风险亦更高;伴有糖尿病等全身系统疾病,或是有吸烟、饮酒等不良习惯,皆会提高双膦酸盐相关性颌骨坏死的发生率。因此,在接诊使用过双膦酸盐类药物的患者时,口腔科医生应全面分析评估其危险性,并采取有针对性的预防措施包括双膦酸盐相关性颌骨坏死疾病宣教

　　口腔卫生宣教、多科协作诊治全身系统疾病等。

　　据Khan等研究报道,使用双膦酸盐类药物超过4年以上属于双膦酸盐相关性颌骨坏死高危人群。对于此类未发生双膦酸盐相关性颌骨坏死患者,可采取如下措施:①对于用药史小于4年且不伴有促进因素的未发生双膦酸盐相关性颌骨坏死患者,常规的口腔手术操作亦可正常进行,虽然其发生双膦酸盐相关性颌骨坏死的概率较低,但应当在术前签署知情同意书,告知患者双膦酸盐相关性颌骨坏死的风险并行口腔卫生宣教:②用药史超过4年且伴有促进因素如使用类固醇药物或糖尿病的未发生双膦酸盐相关性颌骨坏死患者应立即停药2~4个月,并会诊相关科室排除口腔操作的禁忌证,口腔治疗结束后应等待骨创面完全愈合方可继续用药。总而言之,对于临床无症状的未发生双膦酸盐相关性颌骨坏死患者而言,除根据情况停药外,应避免口内创伤性操作,同时及时对病灶内牙列行根管治疗并去除不良修复体,最大限度地降低病变发展的可能

　　建议

　　作者对颌骨骨坏死临床管理的累积见解使他们推荐高压氧作为存在深层软组织感染或难治性骨髓炎的严重病例的多模式治疗的一部分。它将加速愈合，迅速减轻疼痛和肿胀，并有助于防止生活质量进一步恶化。考虑到高压氧已知可以减少肿胀和炎症、增强微生物杀伤并在其他伤口中激发干细胞动员、血管发生和组织修复这是可以预见的。如果正确清创并使用适当的抗生素治疗感染，浅层和不太复杂的颌骨骨坏死病变可以自行愈合。

　　文章来源：怡仁高压氧公众号

　　作者： 宋祥胜

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