【科普】 | 美国突发性聋高压氧临床实践指南，高压氧治疗解析

【科普】 | 美国突发性聋高压氧临床实践指南，高压氧治疗解析

　　文章来源：高压氧文献库

　　作者：苏林 , 马鑫 , 余力生

　　中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2021,56(05): 536-543.(转载仅作科普，如有侵权请联系删除，谢谢。)

　　2019年美国耳鼻咽喉头颈外科学会发布了更新版突发性聋指南，与2012年发布的初版指南相比，新版指南对高压氧在突发性聋中的应用的陈述有了较大变化。本文拟对美国2019年版指南纳入的高压氧相关证据资料进行解读分析，同时对我国目前高压氧治疗突发性聋的诊疗与研究现状做简要综述。

　　突发性聋是耳科临床常见疾病，病因和发病机制不明，目前诊治方案尚未统一。高压氧治疗指个体在高压氧舱中吸入压力大于1个绝对大气压的纯氧的治疗。2019年8月，美国耳鼻咽喉头颈外科学会(AAO-HNS)发布了更新版突发性聋指南(简称2019版指南)[1]。与2012年3月发布的初版指南(简称2012版指南)相比[2]，新版指南对多项关键行动声明(key action statement)进行了修改，其中关于高压氧治疗突发性聋的陈述有了较大变化。本文对2019年版美国指南高压氧部分纳入的证据资料进行分析，深入解读有关高压氧治疗突发性聋的修改依据，同时对我国目前高压氧治疗突发性聋的诊疗与研究现状做简要综述。

　　一、2019年版美国突发性聋指南高压氧条目证据解读

　　2012年版指南中关于高压氧治疗的声明为“临床医师可以为发病3个月内的突发性聋患者提供高压氧治疗”，推荐强度为“可选择”。指南将高压氧治疗分为初始治疗和挽救治疗两部分：初始治疗的声明为“临床医师可以为发病2周内的突发性聋患者提供高压氧联合糖皮质激素治疗”，推荐强度为“可选择”;挽救治疗的声明为“临床医师可以为发病1个月内的突发性聋患者提供高压氧联合糖皮质激素治疗作为挽救治疗”，推荐强度为“可选择”。与2012版指南相比，2019年版指南修改了高压氧治疗的时间窗，并将高压氧治疗与糖皮质激素(简称激素)治疗进行了组合。

　　2019年版指南高压氧治疗部分在2012版的基础上纳入了新的证据，包括3篇随机对照研究(randomised controlled trial，RCT)、1篇前瞻性研究、4篇回顾性研究，同时参考了美国水下和高气压医学会(the Undersea and Hyperbaric Medical Society，UHMS)、2017年欧洲高压氧学会第10次会议高压氧医学共识、Medscape高压氧治疗突发性聋专题的意见(详见表1、2)。

　　

 

　　表1

　　2012版美国突发性聋指南中高压氧证据汇总

　　

 

　　表2

　　2019版美国突发性聋指南高压氧部分较2012版新增加的证据

　　(一)2019版和2012版指南共同的重要依据解读

　　Bennett等[3]于2005年发表、2012年更新的一篇关于高压氧治疗突发性聋和耳鸣的meta分析是两版指南的重要参考证据。该篇meta分析系统检索了1980年至2012年的高压氧治疗突发性聋的临床研究，最终纳入7篇随机/伪随机对照研究，共涉及392例受试者。其得到的主要结果包括：对于“治疗后的平均纯音听阈(pure-tone average，PTA)较治疗前改善25%的人数比例”，高压氧组显著优于对照组(风险比：1.39，95%置信区间：1.05~1.84，P=0.02，I2=0%)(简称结果1)，而将25%的标准提高到50%时，高压氧组与对照组差异无统计学意义(风险比：1.53，95%置信区间：0.85~2.78，P=0.16，I2=38.2%)(简称结果2);对于“治疗前后PTA改变的绝对值”，高压氧组比对照组高出15.6 dB(95%置信区间：1.5~29.8，P=0.03，I2=84%)(简称结果3)。

　　这篇meta分析虽然是高压氧治疗突发性聋的研究里证据等级较高的一篇文章，但也存在着一些不足，主要问题如下。

　　1.被纳入的临床研究的方法学质量不佳，具体表现在：(1)入排标准描述不清，只有两项研究(Schwab 1998和Topuz 2004)描述了突发性聋的听力学纳入标准，其中Schwab等定义的标准是“至少一个频率纯音听阈下降至少20 dB”，另外各研究纳入病例的发病时间窗也不相同，只有3项研究描述了排除标准;(2)干预方案存在差异，不同试验使用的高压氧压力从1.5个绝对大气压(atmosphere absolute，ATA)到2.5 ATA不等，治疗时长和疗程也不尽相同，另外不同试验的对照设置也各不相同，实验组有单纯高压氧治疗和高压氧联合药物治疗，对照组分别有空白对照、空气吸入对照、药物对照等;以上(1)、(2)两项导致了纳入的原始文献的样本之间可能存在较大的异质性;(3)存在偏倚风险，Bennett等[3]系统地评估了纳入试验的偏倚风险，除了Hoffmann(1995)以外的所有研究都存在高风险，依据Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions (Handbook 2019)，如果一个项目存在偏倚高风险，则总体偏倚风险评定为高风险，因此这篇系统性综述的结果存在偏倚的风险是较高的。纳入试验的偏倚风险主要集中于未详细描述随机方法以及是否隐藏分组、未实施盲法、部分研究结果数据不完整。

　　2.统计样本量少：尽管从20世纪60年代人们首次将高压氧用于突发性聋治疗以来有许多评估其疗效的研究，但Bennett等[3]从294篇初始文献中最终只筛查出了7篇能用于meta分析的随机/伪随机对照试验，在纳入研究数量不足的基础上，由于各项研究使用的结局指标不相同，这篇系统性综述在进行meta分析时并未能使用全部数据，导致统计样本量进一步减少，例如在分析结果1、结果2时，只使用了Cavallazzi等(1996)、Fattori等(2001)共计114例的数据，在分析治疗结果3时，只使用了Pilgramm等(1985)、Topuz等(2004)共计91例的有效数据。

　　3.在异质性分析方面，结果2的P>0.01，I2=38.2%，结果3的P<0.01，I2=84%，说明这篇meta分析纳入的原始文献之间存在较大的临床异质性，综述进一步分析治疗前听力损失的严重程度可能造成了部分异质性，而原始文献中只有3篇对听力损失严重程度进行了分层。异质性的存在降低了研究结论的可信度。

　　4.由于存在发表偏倚风险，以及原始文献的结局指标与meta分析设计的统计指标不一致等原因，可能导致阴性结果的研究未被纳入综述，影响meta分析结果。例如Cekin等[4]2009年发表的随机对照试验未被纳入到这篇meta分析中，这篇研究比较了单纯口服激素和高压氧联合口服激素治疗突发性聋的有效率，结果两组差异无统计学意义[4]。

　　因此，尽管meta分析的最终结论是突发性聋急性期内使用高压氧治疗可显著提高听力，鉴于样本量少，纳入研究的方法学质量差的缺点，再加上潜在的发表偏倚的影响，我们需要谨慎解读这一结果。

　　(二)2019版指南较2012版指南新增证据解读

　　1.专家共识：美国水下和高气压医学会(UHMS)理事会于2011年10月批准了高压氧治疗突发性聋的适应证。UHMS推荐发病14 d内的中重度突发性聋患者(≥41 dB)接受高压氧治疗，推荐的治疗方案为吸入纯氧，2.0~2.5 ATA，每天1次，每次90 min，10~20次[5]。

　　欧洲高压氧学会第10次会议推荐发病2周内的急性突发性聋患者进行高压氧结合药物治疗(1类推荐，B级证据)，不推荐发病超过6个月的突发性聋患者单独使用高压氧或者高压氧结合其他药物治疗(1类推荐，C级证据)，对于发病在2~4周之间的突发性聋患者，特别是重度、极重度听力损失的患者，高压氧作为激素治疗的辅助治疗是合理的(3类推荐，C级证据)[6]。

　　2.对于高压氧治疗突发性聋的时间窗的问题，2019年版指南引用Yildirim等[7]发表的一篇回顾性研究。这篇研究比较三组不同时间窗的高压氧治疗的疗效，结果在2周内接受高压氧治疗患者的听力提高显著优于2周后接受高压氧治疗者。这篇研究存在一些不足：一是59例患者中有37例接受了静脉输注激素治疗，研究并未描述这部分患者的分组情况，也未检验三个治疗组中使用激素治疗的患者比例是否存在统计学差异，使得研究结果可能受到激素治疗带来的偏倚影响;二是三个组治疗前听力损失严重程度不太一致，尽管研究检验了三组之间的治疗前听力损失严重程度差异无统计学意义(P=0.114)，但是A组中治疗前听力损失在51~70 dB的患者比例为65%，B组为36%，C组为71.4%，因此A组和C组患者的治疗前听力损失较重，而B组患者较轻。

　　3. 2019年版指南将高压氧治疗与激素进行组合基于Filipo等 [8]、Naiboǧllu等 [9]的两个随机对照研究，这两个研究纳入突发性聋发病15 d内的患者，所有患者都接受高压氧治疗，然后比较不同激素给药方式的疗效差异，结果虽然不同的激素给药方式的疗效没有显著性差异，但Naiboǧllu等[9]的研究提示所有治疗组的听力较治疗前均有显著提高。由于不能排除突发性聋有一定自愈率的干扰，这两项研究既无法说明高压氧的疗效，也无法说明高压氧联合激素的疗效。

　　4.对于高压氧作为突发性聋的挽救治疗，2019年版指南引用了3篇回顾性研究、1篇前瞻性研究、1篇RCT研究以及Medscape高压氧治疗突发性聋专题的意见。Desloovere等[10]发表的一篇回顾性研究中316例初始治疗失败的突发性聋患者接受不同压力的高压氧治疗，结果2.5 ATA高压氧治疗组的听力提高显著优于空白对照组和1.5 ATA高压氧治疗组，1.5 ATA高压氧治疗组和空白对照组之间差异无统计学意义。该结果提示治疗突发性聋的高压氧压力过低疗效不佳。Horn等[11]发表的一篇前瞻性研究观察了9例初始治疗无效的突发性聋患者使用高压氧治疗的病情转归，结果其中2例听力显著提高，1例言语识别显著提高但听力未提高，6例听力未提高。Alimoglu等[12]发表的一篇回顾性研究纳入217例发病超过30 d才接受治疗的突发性聋患者，比较单纯口服激素、单纯鼓室注射激素、单纯高压氧治疗、口服激素联合高压氧这四种方案的疗效，结果口服激素联合高压氧治疗组的有效率和完全恢复率均是最高的，平均听力提高值也显著高于其他三组。Cvorovic等[13]发表的一篇RCT研究和Gülüstan等[14]发表的一篇回顾性研究都纳入发病1个月内初始治疗无效的突发性聋患者，比较单纯鼓室注射激素和单纯高压氧治疗的疗效，两个研究的结果相似，即2个治疗组的听力较治疗前都有提高，而2个治疗组之间差异无统计学意义。Medscape高压氧治疗突发性聋专题作者Mathur[15]观察到发病2~6周内接受高压氧治疗有50%患者听力提高20 dB，开始高压氧治疗时间越晚，高压氧效果越差，发病超过3个月后高压氧治疗无效。

　　综上所述，不管是关于时间窗，还是关于疗效，目前虽然存在许多高压氧治疗突发性聋的研究，但大多是小样本、证据等级不高的非随机对照临床试验，这也是两版指南将高压氧治疗的推荐强度仅评定为“可选择”的原因。未来需要开展更多高质量、大样本的临床研究以验证高压氧治疗对突发性聋的疗效。

　　二、高压氧治疗的不良反应及费用

　　在讨论高压氧治疗突发性聋的应用时，除了关注治疗效果，还应该综合考虑高压氧的不良反应以及费用问题。

　　高压氧治疗的不良反应包括耳、鼻窦、肺的气压伤、近视的短期恶化、幽闭恐惧症、氧中毒等，尽管罕有严重不良反应，高压氧治疗并非是一种只有益处的干预方式。中耳气压伤是高压氧治疗最常见的不良反应，在高压氧治疗升压过程中患者可能有耳压力感、耳痛，如不加干预，可能会进一步出现中耳水肿、鼓膜内陷，罕见情况可导致鼓膜破裂，一些罕见情况气压会传递到内耳，导致圆窗、卵圆窗破裂，引起眩晕和感音神经性听力损伤[16]。一项大样本量研究表明中耳气压伤总发生率43%，其中大部分(84%)耳镜检查表现为鼓膜充血/内陷、鼓膜轻度出血[17]。鼻窦气压伤是高压氧治疗第二常见的不良反应，常见于上呼吸道感染和变应性鼻炎患者，主要表现为鼻窦黏膜充血水肿、面部疼痛，鼻出血情况罕见。近视也是高压氧治疗较常见的不良反应，有研究报道接受2.0 ATA及以上压力的高压氧治疗数周后有25%~100%的患者会发生近视[18]。大部分患者在停止高压氧治疗后3~6周视力恢复到原有水平，也有患者在6~12月后才完全恢复[16]。其他较少见的不良反应如神经中枢氧中毒，主要表现为氧毒性癫痫，发生率约为1/2 000~1/3 000[19]。世界上有15%~37%的人有幽闭恐惧症，有研究报道单室高压氧舱监禁焦虑的发生率是8/10 000[20]。肺气肿的发生率约1/1 000[21]。

　　在美国接受一个疗程高压氧治疗的费用为600~700美元，大部分医疗保险都不覆盖高压氧治疗费用[1]。目前我国高压氧治疗需要住院治疗，据北京市某三甲医院高压氧科的统计，突发性聋患者在高压氧科的平均住院日为12 d，住院次均费用平均8 700元[22]，如果按照每日一程的高压氧方案，这大约是10次高压氧治疗的费用，如患者进行30次治疗，则需要数万元花费。

　　三、我国高压氧治疗及研究现状

　　我国突发性聋诊断和治疗指南(2015)认为高压氧的疗效国内外尚有争议，不建议作为首选的治疗方案，仅在常规治疗效果不明显的情况下可以考虑将其作为补救性措施之一[23]。而解放军总医院第六医学中心发表的突发性聋的高压氧治疗专家共识(2018年)认为突发性聋为高压氧明确适应证，应尽早进行高压氧治疗。鉴于高压氧是一种安全有效的治疗措施，对于早期未行高压氧治疗且其他方法无效的突发性聋患者可给予高压氧补救治疗。该专家共识提出的可选方案为0.25/0.24/0.20/0.16 MPa(≈2.5/2.4/2.0/1.6 ATA)，1次/d，连续5~10次为1个疗程，一般控制在30次以内为宜[24]。中华医学会高压氧学会分会2018年更新的《医用高压氧舱安全管理与应用规范》中突发性耳聋属于Ⅰ类适应证(B类推荐，2b级证据)，即认为实施高压氧治疗具有医学必要性[25]。

　　我国20世纪80年代开始出现报道高压氧治疗突发性聋的文献，高压氧治疗方案各不相同，大部分研究实施的气压在2.0~2.5 ATA之间，时间在60~90 min，疗程在10~30次之间，研究均证明高压氧治疗突发性聋有疗效，其中鲜有对不良反应的描述。表3列举了近5年发表于国内核心期刊上的高压氧治疗突发性聋的对照研究。

　　

 

　　表3

　　近5年国内高压氧治疗突发性聋的对照研究汇总

　　四、小结

　　2019年版美国指南在高压氧治疗部分的最后提到，考虑到指南回顾的研究存在样本量小、方法学缺陷的问题，高压氧治疗突发性聋的真实疗效还存在不确定性，另外考虑到费用、潜在不良反应、具体患者接受高压氧治疗的临床效果的不确定性、激素治疗的混杂效应，专家组不推荐高压氧治疗，但保留高压氧联合激素的选择，作为突发性聋发病2周内的初始治疗，发病1个月内的挽救治疗。高压氧治疗突发性聋的疗效仍然存在争议，目前虽然没有高质量的证据证明高压氧治疗突发性聋的有效性，但也没有足够的证据证明其无效，希望未来能有高质量研究，特别是多中心前瞻性随机对照研究，来明确高压氧的疗效。未来的研究同时需要关注高压氧治疗的不良反应以及费用问题，为突发性聋临床决策的制定提供更全面的参考依据。

　　所有作者均声明不存在利益冲突

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