【科普】 | 东南大学吴福根团队发现高压氧增强工程菌肿瘤穿透和递送效率，实现高效光热免疫治疗

【科普】 | 东南大学吴福根团队发现高压氧增强工程菌肿瘤穿透和递送效率，实现高效光热免疫治疗

　　文章来源：【iNature】

　　参考文献：https://www.nature.com/articles/s41467-024-49156-6

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　　前言

　　Nat Commun | 东南大学吴福根团队发现高压氧增强工程菌肿瘤穿透和递送效率，实现高效光热免疫治疗

　　细菌介导的癌症治疗因其内在肿瘤嗜性引起了广泛关注，细菌类药物存在细菌尺寸较大、细胞外基质致密等缺点，限制了其瘤内递送效率。

　　2024年6月17日，东南大学吴福根团队在Nature Communications 在线发表题为“Hyperbaric oxygen enhances tumor penetration and accumulation of engineered bacteria for synergistic photothermal immunotherapy”的研究论文，该研究发现高压氧(HBO)是一种非侵入性治疗方法，可以高效消耗肿瘤致密的细胞外基质，增强瘤内细菌积累。因该研究用cypate分子修饰大肠杆菌Nissle1917(EcN)，得到EcN-cypate用于光热治疗，其随后诱导免疫原性细胞死亡(ICD)。重要的是，HBO治疗显著增加了EcN-cypate的瘤内积累，促进了免疫细胞的瘤内浸润，光热疗法和ICD诱导的免疫治疗实现了肿瘤根除。该研究提供了一种简单、无创的方法来提高天然/工程细菌的肿瘤内递送效率，以期促进细菌介导的协同癌症治疗的临床转化。

　　合成生物学和遗传工程的最新进展推动细菌相关疗法的出现，是一种高效、前景广阔的癌症治疗方法。研究发现低氧肿瘤微环境有利于兼性厌氧菌(如大肠杆菌、沙门氏菌)和专性厌氧菌(如梭菌、双歧杆菌)的增殖，其能够靶向实体瘤。除肿瘤靶向增殖能力外，细菌还可以激活抗肿瘤免疫反应，如作为有效的治疗剂/载体促进巨噬细胞浸润。为提高基于细菌的癌症治疗效果，采用质粒转染和表面修饰技术赋予细菌外源性功能，如将质粒pET-28a-melA转化到大肠杆菌BL21(DE3)使其表达光热黑色素，同时在工程菌表面修饰抗程序性死亡-1(抗PD-1)抗体，最终实现光热治疗(PTT)和免疫治疗的联合。尽管开发了各种基于细菌的治疗策略，但由于细菌尺寸大、细胞外基质(ECM)密度高和肿瘤间质压力高，工程菌的瘤内递送存在效率低、穿透深度低等问题，限制了癌症治疗的有效性。因此，迫切需要开发简单、通用的策略实现细菌的高效瘤内递送和深层渗透。高压氧(HBO)治疗是克服肿瘤缺氧、消耗ECM和促进药物在实体瘤中渗透的有效方法之一。HBO是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的无创治疗策略，已被广泛用作提高化疗、光动力疗法、放射疗法、PTT和免疫疗法治疗效果的辅助方法。有学者采用HBO来增强PD-1抗体的瘤内递送和T细胞浸润，以提高免疫治疗效果。虽然HBO是一种方便有效的工具，能够提高纳米药物的瘤内递送效率，但尚未有研究报道HBO能够促进瘤内细菌的积累和渗透。

　　HBO增强工程细菌瘤内递送以实现光热免疫治疗示意图(摘自Nature Communications )

　　该研究使用兼性厌氧益生菌大肠杆菌Nissle1917(EcN)作为模型细菌，研究HBO对肿瘤治疗过程中细菌活性的影响。EcN可以特异性靶向缺氧肿瘤微环境(TME)，作者假设HBO可以增加血液和组织中的氧压，提高EcN对缺氧肿瘤的靶向能力。另一方面，HBO也可以消耗致密的ECM，增强EcN的瘤内渗透和积累。通过酰胺化反应在EcN表面修饰光热荧光团(cypate)，得到EcN-cypate。随后，HBO治疗促进EcN-cypate在肿瘤中的积累。近红外(NIR)激光照射下，EcN-cypate实现PTT并触发免疫原性细胞死亡(ICD)，从而引发全身免疫反应(如树突状细胞成熟)以根除肿瘤。虽然有细菌介导的PTT用于肿瘤治疗的报道，但免疫细胞浸润程度有限导致疗效不佳。重要的是，HBO可以通过消耗ECM来促进免疫细胞的肿瘤内浸润，从而达到理想的治疗效果。此外，作者还联合PD-1阻断治疗来增强PTT效果，并证明PD-1阻断疗法可以实现长期免疫监视以抑制肺转移。